Molécula híbrida da Helmholtz Munich combina GLP-1, GIP e lanifibranor contra a obesidade

Cada grande avanço no tratamento da obesidade surgiu quando a ciência conseguiu atingir mais uma via biológica. A pergunta, então, muda de escala: o que acontece quando pesquisadores miram cinco vias ao mesmo tempo? Uma equipa de Munique resolveu testar essa hipótese.

Para isso, o grupo criou uma única molécula capaz de acionar cinco alvos biológicos de uma vez e, ao mesmo tempo, contornar um problema antigo ligado a um dos componentes adicionados. Em camundongos com obesidade, o composto superou todos os medicamentos usados como comparação.

Uma molécula, cinco alvos

O projeto foi liderado pelo professor Timo D. Müller, diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade da Helmholtz Munich. A intenção da equipa era ampliar o alcance do que os fármacos atuais baseados em hormonas intestinais conseguem fazer - mas sem recorrer a um segundo medicamento que circulasse pelo organismo inteiro.

O que surgiu foi um fármaco híbrido. Uma metade da molécula imita duas hormonas intestinais bem conhecidas, GLP-1 e GIP, que reduzem a fome e ajudam a estabilizar a glicemia. Esse mesmo par já está por trás da tirzepatide, considerada hoje a injeção mais potente para obesidade.

A outra parte do composto é o lanifibranor, um medicamento que atua sobre proteínas dentro das células que regulam o metabolismo. Quando essas proteínas são ativadas, a célula aumenta a capacidade de queimar gordura e de lidar com o açúcar no sangue.

No conjunto, a molécula passa a atingir dois recetores na superfície de determinadas células e três “interruptores” no interior delas - ou seja, aciona cinco vias biológicas simultaneamente.

“A nossa pergunta orientadora foi: como podemos aumentar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte de efeitos adversos com ação sistêmica?”, afirmou Müller, autor sénior.

Entrega direcionada às células

Isoladamente, o lanifibranor pode trazer bons efeitos metabólicos, mas atua em qualquer lugar a que o sangue chegue. Em ensaios anteriores com humanos, essa distribuição pelo corpo todo esteve associada a problemas como retenção de líquidos, anemia e um ganho de peso modesto.

A solução encontrada em Munique foi ligar quimicamente o lanifibranor à parte da molécula que imita as hormonas intestinais.

Essa porção “ancora” em células espalhadas pelo pâncreas, intestino e cérebro que reconhecem GLP-1 e GIP - sinais que dizem ao cérebro que já há saciedade e que ajudam a manter o açúcar no sangue estável. É apenas nesses locais que o lanifibranor entra nas células.

Com essa entrega direcionada, a quantidade necessária de lanifibranor caiu drasticamente. A dose ficou cerca de 6,898 vezes menor do que a necessária com lanifibranor isolado para influenciar a função hepática, o que ajuda a reduzir efeitos indesejados.

Comparando medicamentos para obesidade

Camundongos engordados com uma dieta rica em gordura, usados como modelo de obesidade humana, receberam o híbrido durante duas semanas. Em comparação, eles comeram menos, reduziram mais gordura corporal e perderam mais peso do que os animais tratados com semaglutida, princípio ativo de Ozempic e Wegovy.

O composto também superou a combinação padrão GLP-1/GIP que dá base à tirzepatide. Quando usado sozinho, o lanifibranor gerou pouca perda de peso; porém, ao ser acoplado à metade GLP-1/GIP da molécula, tornou-se muito mais eficaz.

Um ensaio comparativo direto já mostrou que, em humanos, a tirzepatide é mais forte do que a semaglutida. Nesta comparação pré-clínica, a molécula desenvolvida em Munique ficou à frente das duas.

“Os animais comeram menos e perderam mais peso do que com um coagonista GLP-1/GIP sem carga”, disse a Dra. Daniela Liskiewicz, co-primeira autora e líder de grupo na Helmholtz Munich.

Melhor resposta à insulina

O novo medicamento reduziu a glicemia em jejum mais do que a combinação padrão GLP-1/GIP. Num teste de clamp - em que médicos infundem glicose e medem a rapidez com que a insulina a remove - o híbrido superou de forma clara o fármaco de comparação.

Parte dessa vantagem manteve-se mesmo quando os pesquisadores controlaram o peso corporal. Um outro grupo, tratado com o medicamento mais antigo, teve a alimentação restringida para igualar o peso dos animais que receberam o híbrido. Ainda assim, o híbrido continuou a apresentar melhor controlo da glicemia.

Isso aponta que o composto melhora a sensibilidade à insulina além do efeito de perda de peso. Quando os investigadores bloquearam o PPARδ nos mesmos camundongos, o benefício sobre o açúcar no sangue desapareceu, mas a perda de peso continuou.

O híbrido também reduziu a inflamação no fígado e no músculo e diminuiu a gordura hepática. Esses dois efeitos podem ser relevantes para pessoas com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa, condições que frequentemente aparecem em conjunto.

Menos efeitos adversos

Os efeitos frequentemente associados ao lanifibranor em humanos - retenção de líquidos, anemia e ganho de peso modesto - não foram observados nos camundongos tratados com o híbrido. Amostras de tecido dos rins, coração, fígado e músculo não indicaram lesões.

Nos camundongos obesos, o híbrido também melhorou a função do coração em relação aos controlos obesos não tratados: o órgão passou a bombear mais sangue a cada batimento. A pressão arterial manteve-se estável.

Já camundongos magros e saudáveis, ao receberem a mesma dose, não perderam peso, gordura corporal nem apetite, e a glicemia não caiu de forma perigosa. O composto parece atuar sobretudo em tecidos afetados pela obesidade.

De camundongos a humanos

Até este estudo, ninguém tinha reunido GLP-1, GIP e três “interruptores” PPAR numa única molécula e testado o conjunto num animal vivo.

A equipa de Munique já havia publicado anteriormente um trabalho com um composto que atingia três alvos ao mesmo tempo. O que muda agora é a adição do GIP e do terceiro interruptor PPAR.

Se o princípio se confirmar em humanos, médicos poderão vir a contar com uma única injeção semanal capaz de atuar sobre apetite, glicemia, resposta à insulina, fígado gorduroso e inflamação. Isso também poderia significar menor recuperação metabólica após a interrupção do tratamento.

A limitação é conhecida: resultados em animais muitas vezes perdem força em ensaios com pessoas, e levar essa molécula até humanos exigirá anos de investigação adicional.

“Vemos um princípio com efeitos fortes no modelo animal - agora a tarefa é otimizar a abordagem para humanos e levá-la em direção à clínica”, disse Müller. Para os testes clínicos, serão necessários parceiros da indústria.