Como Ozempic e Wegovy (GLP-1) estão a ser estudados na doença de Alzheimer

A ideia de que um medicamento comum para perda de peso também possa proteger o cérebro soa estranha à primeira vista. Ainda assim, é exatamente isso que os cientistas estão a investigar agora.

Fármacos como Ozempic e Wegovy já mudaram a forma como muitas pessoas lidam com diabetes e obesidade. O passo seguinte, segundo os investigadores, é entender se esses mesmos medicamentos podem também influenciar doenças como a doença de Alzheimer.

Uma revisão recente colocou essa hipótese em destaque. Os cientistas analisaram um grande conjunto de estudos sobre agonistas do recetor de GLP-1, a classe de medicamentos por trás desses tratamentos.

O objetivo era direto: verificar se esses fármacos conseguem reduzir o acúmulo de proteínas nocivas associado à doença de Alzheimer.

“Esta nova revisão apresenta uma das análises mais abrangentes até agora sobre como os medicamentos GLP-1 interagem com os mecanismos subjacentes do Alzheimer”, afirmou o Dr. Simon Cork, autor principal do estudo na Escola de Medicina da Anglia Ruskin University.

A doença de Alzheimer afeta milhões

A doença de Alzheimer continua a atingir milhões de pessoas em todo o mundo. Os tratamentos atuais apenas controlam sintomas por um período limitado - não interrompem a progressão da doença.

Duas proteínas têm papel central no processo. A beta-amiloide forma placas aderentes do lado de fora das células do cérebro. Já a tau forma emaranhados no interior dessas células.

Essas alterações começam anos antes de surgir a perda de memória. Há muito tempo os cientistas tentam reduzir ou impedir o aparecimento dessas proteínas, mas os avanços têm sido limitados.

Por que medicamentos para diabetes entram na conversa

O GLP-1 é uma hormona natural libertada após as refeições. Ele ajuda a regular a glicose no sangue e o apetite. A indústria farmacêutica desenvolveu versões de ação mais prolongada para tratar diabetes e obesidade.

Mais tarde, os investigadores identificaram recetores de GLP-1 no cérebro, com presença marcante no hipocampo - região ligada à memória. Em estudos com animais, a remoção desses recetores prejudicou a capacidade de aprendizagem.

Daí surgiu uma hipótese nova: esses medicamentos talvez afetem a saúde do cérebro, e não apenas o metabolismo.

Evidência forte em laboratório

A revisão concentrou-se em 30 estudos laboratoriais e dois ensaios clínicos. A maior parte dos resultados de laboratório apontou para a mesma direção.

A liraglutida reduziu beta-amiloide na maioria dos estudos e diminuiu os níveis de tau de forma consistente. A dulaglutida também baixou esses marcadores e melhorou a memória em ratos.

A semaglutida mostrou efeitos semelhantes em diferentes modelos. A exenatida apresentou resultados mistos, mas na maior parte positivos.

No conjunto, os animais tratados exibiram menor acúmulo de proteínas tóxicas. É um padrão difícil de ignorar.

Nem todos os medicamentos se comportaram da mesma forma. A tirzepatida, um fármaco mais recente, apresentou resultados mais fracos. Em um estudo, não reduziu proteínas nocivas na maior parte das áreas do cérebro.

Em algumas situações, a tirzepatida chegou a aumentar os níveis de placas em ratos machos. Isso reforça um alerta importante: mesmo dentro da mesma classe, os medicamentos podem agir de maneiras distintas. Cada um precisa ser avaliado com cuidado.

Diferenças entre sexos aparecem nos dados

Alguns estudos mostraram contrastes claros entre machos e fêmeas. Em um experimento, a semaglutida reduziu amiloide apenas em fêmeas. Já a tirzepatida apresentou efeitos negativos sobretudo em machos.

Esses achados lembram padrões mais amplos observados na perda de peso. As hormonas podem influenciar o modo como esses medicamentos funcionam. Por isso, pesquisas futuras talvez precisem analisar homens e mulheres separadamente.

Os estudos em animais ajudam a orientar hipóteses, mas são os dados em humanos que definem o impacto real. Até aqui, os resultados em pessoas são inconsistentes.

Em um ensaio clínico, a liraglutida não diminuiu os níveis de amiloide em pacientes com Alzheimer; em algumas áreas, houve até um pequeno aumento. Por outro lado, a utilização de glicose pelo cérebro manteve-se estável - algo que normalmente cai com a doença.

Outro ensaio testou exenatida. Não houve alteração de amiloide nem de tau no líquido cefalorraquidiano. Contudo, observou-se redução de amiloide dentro de pequenas partículas celulares, o que pode refletir mudanças no interior das células cerebrais. Esse estudo terminou mais cedo por falta de financiamento.

Possíveis mecanismos no cérebro

Ensaios maiores e mais recentes acrescentaram contexto. A semaglutida oral não desacelerou o declínio cognitivo em pacientes. Ainda assim, reduziu marcadores ligados ao Alzheimer, incluindo tau e inflamação.

Ao mesmo tempo, estudos com grandes bases de dados apontaram um padrão: pessoas com diabetes que usam esses medicamentos desenvolvem demência com menor frequência do que outras. Isso sugere um possível efeito protetor ao longo do tempo.

Ainda existe debate sobre como esses fármacos atuam no cérebro. Alguns podem atravessar e chegar ao tecido cerebral, enquanto outros talvez funcionem de modo indireto.

Uma via envolve a BACE1, uma enzima que ajuda a produzir beta-amiloide. Os medicamentos GLP-1 parecem reduzir a atividade dela. Outra via passa pela sinalização da insulina: o cérebro pode desenvolver resistência à insulina, o que afeta a regulação da tau. Melhorar esse sistema pode ajudar a reduzir danos.

“O nosso estudo destaca várias vias biológicas pelas quais os medicamentos GLP-1 podem influenciar o Alzheimer, incluindo reduzir a inflamação, melhorar a sinalização de insulina no cérebro e alterar enzimas envolvidas na produção de beta-amiloide”, disse o Dr. Cork.

Esses medicamentos também melhoram a saúde do coração e dos vasos sanguíneos. Uma circulação mais eficiente tende a sustentar a função cerebral ao longo do tempo. Além disso, eles reduzem a inflamação no organismo, o que pode proteger as células do cérebro.

Prevenção em vez de tratamento

Uma ideia-chave começa a ganhar força: esses medicamentos podem funcionar melhor antes do aparecimento dos sintomas do Alzheimer.

A doença evolui lentamente ao longo de muitos anos. Quando a perda de memória começa, o dano já se espalhou de forma ampla. Por isso, reduzir o acúmulo de proteínas mais cedo pode ter um efeito mais forte.

“Embora ainda faltem estudos em humanos demonstrando impacto no declínio cognitivo, as evidências atuais indicam que esses medicamentos têm um efeito preventivo, e não em pacientes com comprometimento cognitivo já estabelecido”, observou o Dr. Cork.

Limitações do estudo e pesquisas futuras

Até ao momento, as evidências são promissoras, mas têm limitações. Em laboratório, os resultados apoiam fortemente a ideia de que medicamentos GLP-1 reduzem proteínas nocivas. Em humanos, surgem alterações biológicas, porém sem uma melhoria cognitiva clara.

Agora são necessários ensaios maiores e de maior duração. E eles devem concentrar-se em pessoas com risco elevado, não apenas em quem já recebeu diagnóstico.

“Com mais de três quartos dos estudos pré-clínicos mostrando reduções em beta-amiloide ou tau, e sinais iniciais emergindo de estudos em humanos, os medicamentos GLP-1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção do Alzheimer”, acrescentou o Dr. Cork.

“Ensaios clínicos maiores e em fase inicial são agora necessários para determinar se esses sinais promissores realmente se traduzem em benefícios tangíveis para os pacientes.”

Essa linha de investigação ainda não oferece uma cura. No entanto, abre um caminho novo. Esses medicamentos já existem e milhões de pessoas os utilizam, o que facilita o estudo em comparação com terapias experimentais totalmente novas.

A possibilidade de um fármaco para perda de peso também ajudar a proteger a memória adiciona uma nova dimensão à pesquisa sobre o cérebro. A próxima década mostrará se essa ligação se confirma.