Um novo estudo indicou que variações comuns no DNA podem ajudar a estimar quanto peso uma pessoa tende a perder ao usar medicamentos populares para emagrecimento, como Ozempic ou Mounjaro.
O trabalho liga essa diferença de resposta aos próprios recetores-alvo desses fármacos, sugerindo que os resultados desiguais e os efeitos gastrointestinais podem fazer parte do mesmo mecanismo biológico.
Por que os resultados variam
Numa pesquisa que reuniu respostas de quase 28.000 pessoas em uso desses medicamentos, a perda de peso foi desde discreta até muito acentuada.
A partir desses relatos, investigadores do 23andMe Research Institute associaram uma parte dessa variação a um gene de recetor diretamente relacionado à forma como os fármacos atuam.
Em média, cada cópia da variante principal esteve ligada a cerca de 0,77 kg a mais de perda de peso - um efeito pequeno, mas consistente, que apontou uma vantagem genética mensurável.
Mesmo assim, essa vantagem explica apenas uma fatia do que separa os resultados entre pacientes, o que indica que ainda há outros componentes importantes a serem esclarecidos.
Onde os genes entram
Esse recetor está presente em células envolvidas no controlo do apetite; por isso, uma alteração mínima no DNA pode mudar o “recado” que o medicamento consegue transmitir.
A equipa detetou o sinal em GLP1R, o gene que define como o organismo responde a esses fármacos, em vez de o encontrar numa via auxiliar mais distante.
Como essa mudança no DNA altera diretamente a proteína do recetor, torna-se mais simples relacionar a variante ao efeito observado do medicamento.
Os investigadores consideram que a proteína modificada pode permitir que mais recetores cheguem à superfície da célula, o que potencialmente intensifica o sinal do fármaco.
Sobreposição com efeitos adversos
Uma pista surgiu ao analisar o mesmo trecho de DNA em pessoas que relataram náuseas ou vómitos.
Os sinais próximos de GLP1R acompanharam esses efeitos no estômago, o que sustenta a ideia de que uma atividade mais forte do recetor pode ter dois lados.
Dentro do conjunto de dados, quem teve mais episódios de náuseas ou vómitos também tendia a apresentar maior perda de peso com esses medicamentos.
Essa associação não significa que “passar mal” seja positivo, mas sugere que benefício e desconforto podem partilhar a mesma base biológica.
Um segundo recetor
Ao contrário da semaglutida, um medicamento que imita uma hormona natural para reduzir o apetite, a tirzepatida também ativa uma segunda via hormonal, capaz de alterar como estômago e cérebro reagem.
Nessa via adicional, uma variante em GIPR - gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vómitos apenas com tirzepatida. Esse fármaco atua em dois sistemas hormonais, e não em apenas um.
Pessoas que carregavam versões de alto risco em ambos os genes de recetor tiveram cerca de 15 vezes mais probabilidade de vomitar ao usar tirzepatida.
Esse padrão específico do medicamento é relevante porque separa uma história da semaglutida de uma história da tirzepatida, em vez de tratar tudo como se fosse o mesmo efeito.
Limites da influência genética
Os autores deixam claro, ao longo da análise, que os genes não foram o principal fator por trás das diferenças.
Sexo, escolha do medicamento, dose, tempo em tratamento e presença de diabetes explicaram mais da variação de perda de peso do que a genética.
Entre os participantes, mulheres em geral perderam mais peso, enquanto pessoas com diabetes tipo 2 tenderam a perder menos.
Esse equilíbrio mantém o achado útil e realista, já que o DNA esclarece uma parte do fenómeno - mas não o quadro inteiro.
Estimando a resposta ao tratamento
Ao combinar dados genéticos com histórico clínico, o grupo conseguiu classificar participantes em perfis de resposta com diferenças relevantes.
Esse modelo respondeu por cerca de um quarto da variação na perda de peso entre indivíduos, sendo que a maior parte da capacidade preditiva veio de variáveis não genéticas.
Num blog público, a equipa afirmou que as projeções ao fim de um ano variaram de aproximadamente 6% a 20% de perda de peso.
No mesmo instrumento, o risco de náuseas ou vómitos foi de 5% a 78%, evidenciando o tamanho do intervalo possível.
Registos confirmaram os questionários
Os questionários permitiram que o estudo acontecesse, mas os registos médicos ofereceram uma validação mais rigorosa.
Quando 195 pessoas tinham as duas fontes, as medidas caminharam na mesma direção, embora a perda de peso autorrelatada ainda aparecesse como mais alta.
Uma verificação independente no programa All of Us, do NIH, voltou a encontrar o sinal principal de eficácia, o que aumentou a confiança no resultado.
Esse confronto também mostrou uma limitação: as pessoas recordam o tratamento de formas diferentes, e os registos de saúde muitas vezes não capturam atendimentos feitos fora do sistema.
Uso crescente desses medicamentos
O uso de agonistas do recetor GLP-1 - medicamentos que reproduzem sinais do intestino e reduzem o apetite - cresceu rapidamente nos Estados Unidos.
Uma sondagem nacional estimou que cerca de um em cada oito adultos norte-americanos já experimentou um desses medicamentos.
Num ensaio decisivo com semaglutida, adultos com excesso de peso ou obesidade perderam cerca de 14,9% do peso corporal após 68 semanas.
Um grande ensaio com tirzepatida elevou ainda mais a média de perda, o que ajuda a explicar por que as diferenças individuais de resposta se tornaram tão importantes.
Limites do uso atual
Ainda não é possível, na prática clínica, usar um esfregaço da bochecha para escolher o medicamento ideal, a dose exata ou o ritmo de aumento para um paciente específico.
Mesmo assim, o estudo delineia um caminho de medicina de precisão - tratamento ajustado à biologia da pessoa - num campo em que ainda predomina a tentativa e erro.
“Identificar essas variantes nos genes GLP1R e GIPR oferece uma nova visão importante sobre por que esses medicamentos afetam as pessoas de formas distintas”, disse o Dr. Adam Auton, Vice President of Human Genetics at 23andMe Research Institute.
Por enquanto, o passo mais prudente é conduzir testes maiores e mais diversos, capazes de mostrar em que situações a genética realmente muda uma prescrição.
Próximos passos na pesquisa
O resultado final é uma explicação mais nítida para o facto de os mesmos medicamentos, hoje tão procurados, poderem parecer muito eficazes, pouco animadores ou até intoleráveis, dependendo do paciente.
À medida que as bases de dados se expandirem para além de amostras majoritariamente femininas e de ascendência europeia, a promessa dependerá de demonstrar que esses sinais conseguem orientar escolhas melhores nos consultórios.
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