Como o bolso de glicerol ativa a TNAP na gordura marrom e na mineralização óssea

Células de gordura e células ósseas cumprem tarefas totalmente distintas: enquanto uma queima ou armazena energia, a outra constrói e preserva o esqueleto.

Por isso, há muito tempo pesquisadores de metabolismo e especialistas em doenças ósseas atuam como se estivessem em universos separados.

Ainda assim, um novo estudo atravessou essa fronteira ao mostrar que um único componente da biologia aparece nos dois sistemas - e, mais do que isso, responde ao mesmo gatilho molecular em ambos.

Uma segunda via de produção de calor

No modelo clássico, uma proteína chamada UCP1 é a responsável por aquecer a gordura marrom. Nos últimos anos, porém, cientistas perceberam que a gordura marrom continuava a produzir calor mesmo quando a UCP1 era desativada.

O achado deixou a área intrigada, porque indicava a existência de uma segunda rota de termogénese. Essa alternativa recebeu o nome de ciclo fútil da creatina, mas ainda faltava identificar o que, afinal, o colocava em funcionamento.

Na Universidade McGill (McGill), o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Instituto do Cancro Rosalind e Morris Goodman. O grupo conseguiu, enfim, apontar o disparador.

O trabalho dá continuidade a um artigo anterior que já tinha demonstrado a participação do ciclo na gordura marrom clássica. Naquele estudo, no entanto, o passo de ativação permaneceu em aberto.

À procura do “interruptor”

Quando o organismo degrada gordura armazenada em situações de frio, há libertação de glicerol. A equipa da McGill mostrou que o glicerol não fica simplesmente a circular como um resíduo metabólico.

Em vez disso, ele se liga a um local até então não reconhecido numa enzima chamada TNAP.

Com essa ligação, a atividade da enzima aumenta de forma marcante. Os autores chamaram esse ponto de ligação de bolso de glicerol.

Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak mapeou esse bolso com cristalografia por raios X, seguindo a estrutura átomo por átomo.

O que observaram foi que, quando o glicerol se encaixa, a TNAP passa a impulsionar muito mais intensamente o ciclo fútil da creatina.

“Esta é a primeira vez que identificamos como uma via alternativa de produção de calor é ativada, de forma independente do sistema clássico”, disse Kazak.

Gordura e osso no mesmo mecanismo

O passo seguinte trouxe uma surpresa. A TNAP não atua apenas no tecido adiposo: ela também contribui para a mineralização óssea.

Esse é o processo que endurece o esqueleto ao remover moléculas que, de outro modo, impediriam o cálcio de se depositar.

Até este estudo, não havia motivo para imaginar que essas duas funções tão diferentes dependeriam do mesmo interruptor molecular. A equipa de investigação demonstrou que sim - e recorreu às mesmas ferramentas laboratoriais para sustentar a conclusão.

O mesmo bolso de glicerol necessário para a produção de calor também parece ser indispensável para as células que constroem osso.

Essas células, chamadas osteoblastos, são essenciais para uma mineralização adequada. Quando o bolso é perturbado, as duas funções são prejudicadas.

Ossos doentes e amolecidos

Se a TNAP funciona mal, o endurecimento ósseo não ocorre como deveria. É exatamente isso que se vê na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.

O quadro pode levar a fraturas, dor crónica, perda dentária e deformidades esqueléticas. Mutações fundadoras tornaram o problema mais frequente em algumas regiões do Quebeque e de Manitoba.

Uma terapia atual de reposição enzimática ajuda parte dos pacientes. No entanto, exige injeções repetidas e não corrige o defeito subjacente da própria enzima.

Um medicamento capaz de aumentar a TNAP do próprio paciente representaria um tipo de correção completamente diferente.

Evidência genética em seres humanos

Mesmo com os resultados em camundongos e os dados estruturais, restava uma dúvida: o bolso realmente influencia a saúde óssea humana?

Usando dados do Biobanco do Reino Unido, os pesquisadores procuraram pessoas portadoras de variantes genéticas naturais que codificam o bolso de glicerol. O padrão apareceu de forma nítida.

Esses portadores apresentavam menor atividade da enzima no sangue e também menor densidade mineral óssea.

Dessa forma, a relação entre o bolso, a atividade enzimática e a resistência do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas - e não apenas em culturas de laboratório e em camundongos.

Novos medicamentos no horizonte

A equipa de Kazak já triou dezenas de moléculas candidatas que se ligam ao bolso de glicerol.

Felizmente, várias delas conseguem aumentar a atividade da TNAP. Um fármaco desse tipo elevaria a atividade da enzima do próprio paciente, recuperando a mineralização sem a necessidade de injeções repetidas.

Se essa estratégia também poderia interferir na produção de calor da gordura marrom é uma questão à parte.

A gordura marrom continua a ser um grande alvo na investigação sobre obesidade, e a identificação de um bolso de ativação bem definido oferece aos médicos um ponto de partida concreto.

Um interruptor, dois sistemas

A equipa identificou um único sítio molecular com duas funções completamente diferentes. O glicerol - subproduto rotineiro da degradação de gordura - foi a chave para ambas.

Essa perceção aproxima áreas de estudo que não sabiam compartilhar um mesmo mecanismo.

Para pacientes com o distúrbio, a notícia é positiva: uma nova geração de tratamentos pode vir a reforçar a TNAP, em vez de substituí-la.

Alguns dos compostos candidatos já estão alinhados para a próxima ronda de testes.